Science | 构建并验证体内CAR-T细胞的治疗平台

6月19日，Science刊登了一项具有里程碑意义的研究“In vivo CAR T cell generation to treat cancer and autoimmune disease”，该研究系统性地构建并验证了一套全新的、可在体内直接生成CAR-T细胞的治疗平台。

该研究提供了一种全新的策略：利用靶向性脂质纳米颗粒（tLNPs），将信使RNA（mRNA）高效、安全地递送至体内的T细胞中，从而在患者体内直接“制造”出能够识别并攻击癌细胞或致病B细胞的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）。

研究人员经化学设计与筛选，合成了一种新型可电离脂质Lipid 829（L829），并以此构建新的tLNP。观察小鼠肝脏代谢情况发现，L829脂质在肝脏中清除迅速，这表明L829 - tLNP对肝脏潜在负担小、生物降解性好，解决了LNP肝脏递送的难题。随后，研究人员在L829 - tLNP表面偶联能特异性结合CD8分子的抗体，实现靶向递送。此外，通过对CAR mRNA深度优化，确保了生成的CAR - T细胞具备更优性能。

L829脂质颗粒

该技术已在小鼠与食蟹猴模型中实现了安全的B细胞清除，并观察到令人兴奋的“免疫重置”（immune reset）现象，从而为CAR-T细胞治疗B细胞恶性肿瘤及自身免疫疾病提供一种新方案，这不仅为血液肿瘤治疗带来了“即用型”（off-the-shelf）的希望，更有可能彻底改变系统性红斑狼疮、多发性硬化等自身免疫病的治疗格局。